Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) заявили об обнаружении ранее неизвестной уязвимости у некоторых из самых агрессивных и трудноизлечимых видов рака. По мнению ученых, открытие может стать основой для разработки новых методов лечения опухолей, которые десятилетиями демонстрировали высокую устойчивость к существующей терапии, пишет SciTechDaily.
Речь идет о так называемых мелкоклеточных нейроэндокринных опухолях, которые могут развиваться в легких, предстательной железе и яичниках. Эти виды рака отличаются быстрым ростом, ранним распространением по организму и крайне неблагоприятным прогнозом для пациентов.
Одной из характерных особенностей таких опухолей является потеря гена RB. В норме этот ген играет роль своеобразного «тормоза», контролирующего деление клеток. Когда RB утрачивается, клетки начинают бесконтрольно размножаться и становятся менее восприимчивыми к целевым методам лечения.
Однако новое исследование показало, что потеря RB делает опухоль зависимой от другого белка — E2F3.
Ученые обнаружили, что раковые клетки, лишенные гена RB, фактически не могут существовать без активности E2F3. В лабораторных экспериментах подавление этого белка приводило к остановке роста опухолей и гибели части раковых клеток.
Специалисты называют такой механизм «синтетической летальностью». Его суть заключается в том, что потеря одного гена сама по себе не убивает клетку, однако одновременное нарушение работы второго жизненно важного механизма становится для нее фатальным.
«Обнаружение подобной уязвимости открывает возможность для разработки совершенно новых подходов к лечению. Это особенно важно, поскольку за последние десятилетия методы терапии таких опухолей практически не изменились», — отметил руководитель исследования доктор Оуэн Уитте.
По его словам, когда он впервые столкнулся с подобными опухолями более 50 лет назад в качестве студента-медика, показатели выживаемости пациентов были практически такими же, как и сегодня.
Одним из главных препятствий в изучении мелкоклеточного рака долгое время оставалось отсутствие надежных лабораторных моделей заболевания. Для решения этой проблемы исследователи создали новые экспериментальные модели на основе генетически модифицированных клеток предстательной железы человека.
В клетки были внесены ключевые мутации, характерные для агрессивного рака, включая потерю генов RB и TP53. Затем ученые вырастили из них органоиды — миниатюрные трехмерные структуры, имитирующие опухоль, а также использовали их для создания опухолей у лабораторных мышей.
С помощью технологии CRISPR исследователи проанализировали тысячи генов и выявили около 1400 генов, критически важных для выживания раковых клеток. Среди них особое значение имел именно E2F3, от которого зависели опухоли независимо от того, в каком органе они возникли.
Дополнительные эксперименты показали, что снижение уровня E2F3 останавливает деление раковых клеток, лишает их способности формировать новые опухолевые структуры и в ряде случаев приводит к их гибели.
Поскольку препаратов, способных напрямую блокировать E2F3, пока не существует, ученые решили найти обходной путь. Они установили, что подавление фермента DHODH снижает уровень E2F3 и одновременно замедляет рост опухолей.
Особый интерес вызывает тот факт, что ингибиторы DHODH уже существуют и используются в клинической практике. К ним относятся препараты лефлуномид и терифлуномид, которые одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний.
По словам авторов работы, наличие уже зарегистрированных лекарств может значительно ускорить проверку нового подхода в клинических испытаниях на онкологических пациентах.
«Самое интересное заключается в том, что наше открытие позволяет по-новому использовать уже существующие препараты. Понимание зависимости этих опухолей от E2F3 дает возможность быстрее перейти к разработке потенциальных методов лечения для пациентов», — отметил первый автор исследования доктор Эван Абт.
Ученые подчеркивают, что работа находится на ранней стадии и пока не означает появления нового лекарства от рака. Тем не менее результаты исследования позволяют лучше понять биологию агрессивных опухолей и указывают на перспективное направление для разработки будущих методов терапии.
Если дальнейшие исследования подтвердят эффективность этого подхода, он может стать важным шагом в лечении некоторых из наиболее опасных и трудноизлечимых видов онкологических заболеваний.
Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.