Ученые из Колледжа фармации и фармацевтических наук Университета Флориды A&M сообщили о перспективных результатах лабораторных испытаний нового класса экспериментальных противораковых соединений. В ходе исследования одно из них смогло подавить более 90% миграции клеток рака поджелудочной железы — процесса, лежащего в основе образования метастазов, пишет ScienceAlert.
Исследование посвящено протоковой аденокарциноме поджелудочной железы — наиболее распространенной и одной из самых агрессивных форм этого заболевания. Опухоли такого типа в большинстве случаев связаны с мутациями гена KRAS, которые заставляют клетки бесконтрольно делиться и значительно усложняют лечение.
На протяжении десятилетий KRAS считался практически не поддающейся лекарственному воздействию мишенью. Хотя в последние годы появились препараты против отдельных мутаций этого гена, многие опухоли быстро приобретают устойчивость к терапии или содержат другие варианты мутаций, для которых эффективного лечения пока нет.
В новом исследовании ученые испытали соединения класса PCAIs (polyisoprenylated cysteinyl amide inhibitors). В отличие от существующих препаратов, они не пытаются блокировать конкретную мутацию KRAS. Вместо этого соединения нарушают работу белковых взаимодействий, необходимых для передачи патологических сигналов, запускаемых мутантным KRAS.
Наиболее эффективным оказалось соединение NSL-YHJ-2−27. Даже в небольших концентрациях оно блокировало свыше 90% миграции опухолевых клеток, существенно снижая их способность распространяться и образовывать метастазы.
Дополнительный анализ показал, что препарат воздействует сразу на несколько механизмов развития опухоли. Он усиливал активность генов, подавляющих рост рака, одновременно снижая экспрессию генов, способствующих распространению опухоли. Кроме того, соединение уменьшало количество белков, отвечающих за движение клеток, а также разрушало актиновые филаменты — элементы внутреннего цитоскелета, благодаря которым раковые клетки сохраняют форму, перемещаются и внедряются в окружающие ткани.
После этого исследователи проверили соединения на более сложных трехмерных моделях миниатюрных опухолей, которые значительно ближе к реальным новообразованиям, чем обычные клеточные культуры. И здесь препараты вновь продемонстрировали высокую эффективность, вызывая массовую гибель опухолевых клеток и разрушение структуры мини-опухолей.
При этом ученые столкнулись с неожиданным эффектом. Вместо подавления ключевых сигнальных путей, стимулирующих рост опухоли, соединения, наоборот, усиливали их активность. Предполагается, что такая перегрузка сигнальных систем приводит к накоплению активных форм кислорода внутри клеток, после чего они запускают процесс самоуничтожения. Однако точный механизм действия еще предстоит установить.
Авторы подчеркивают, что результаты пока получены исключительно в лабораторных условиях. Теперь необходимо выяснить, насколько безопасны соединения для здоровых тканей, сохраняют ли они эффективность в организме животных и смогут ли впоследствии применяться в клинических испытаниях с участием людей.
Несмотря на это, исследование вызывает большой интерес, поскольку PCAIs потенциально способны бороться сразу с несколькими наиболее распространенными мутациями KRAS, включая KRAS-G12C, KRAS-G12D и KRAS-G12V. Это особенно важно, поскольку мутации KRAS встречаются примерно у 30% всех солидных опухолей, включая рак поджелудочной железы, легких и толстого кишечника.
По словам исследователей, предыдущие эксперименты уже показали эффективность соединений этого класса против клеток рака молочной железы, легких и предстательной железы с мутациями KRAS. Если дальнейшие исследования подтвердят полученные результаты, новый подход может стать основой универсальной терапии сразу для нескольких видов наиболее трудноизлечимых онкологических заболеваний.
Результаты работы опубликованы в научном журнале Oncotarget.